ASCO热评丨李曼教授:后CDK4/6抑制剂时代内分泌治疗探索——VERONICA研究初步结果公布

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/6/8 10:27:51

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编者按:作为ER+乳腺癌患者的一线标准治疗,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗给患者带来了诸多获益,但其出现进展后的治疗方案却无定数。本届ASCO大会上,VERONICA研究对其进行了探索,并公布了初步治疗结果。该研究用venetoclax+氟维司群对比FUL单药治疗ER+、HER2-晚期乳腺癌患者,但却未达到研究主要终点。肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对该项研究进行了点评。

 


研究简介

 

背景


对于ER+/HER2-晚期乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期一线标准治疗。而CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者目前没有标准治疗方案。85%ER+晚期乳腺癌表现为抗凋亡蛋白BCL2高表达,成为新型的治疗靶点。高效、选择性BCL2抑制剂venetoclax(VEN)在既往经内分泌治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的前期研究中显示出较好的临床疗效。2021年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会口头报告一项VEN+氟维司群(FUL)对比FUL单药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究—VERONICA研究(NCT03584009)的主要终点和更新的总生存数据。


方法


研究入组患者年龄≥18岁女性,针对既往接受过CDK4/6抑制剂、≤2线内分泌治疗且未接受过化疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌。患者1:1随机分为VEN(口服,800 mg每日)+ FUL组或FUL单药组,治疗至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意、死亡或定义的研究终止。患者根据既往治疗线数(1线 vs 2线)和BCL2状态(high vs low)进行分层。主要研究终点为临床获益率(CBR),次要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),同时进行安全性和亚组分析。


结果


初步分析结果(截至2020.8.5),103名ITT患者中,两组中位年龄分别为58岁和59.5岁,两组CBR相似,VEN+FUL组CBR 11.8%(n=6/51;95%CI:4.44~23.87),FUL组CBR:13.7%(n=7/51;95%CI:5.70~26.26)(95%CI:-16.86~12.94)。BCL2 high/low亚组与ITT人群的CBR和PFS结果相似。观察到的3~4级不良反应发生率两组分别为26%(n=13/50)vs 11.8%(n=6/51)。更新数据截至2020.10.22,OS数据尚未成熟,VEN+FUL组mOS为16.76 个月(HR 2.56,95%CI 1.11~5.89),FUL单药组未达到(HR:2.06[1.04~4.09])。



结论


从VERONICA研究初步分析结果看,VEN联合FUL未改善CDK4/6抑制剂难治晚期乳腺癌患者的CBR和PFS获益,相关生物标记物的探索分析正在进行中。


专家点评


近年来,CDK4/6抑制剂为ER+/HER2-晚期乳腺癌带来突破性的疗效。随着CDK4/6抑制剂广泛应用,后CDK4/6抑制剂时代逐步到来,如何为患者在内分泌治疗道路上续写华章成为研究的热点。


BYLieve研究成为第一个评估CDK4/6抑制剂进展后接受治疗的临床研究,该研究为针对既往CDK4/6抑制剂进展的携带PIK3CA突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌的一项开放标签、前瞻性Ⅱ期临床研究。2020年ASCO会议报告了Cohort A数据,既往接受CDK4/6抑制剂联合AI出现疾病进展且携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者应用Alpelisib联合氟维司群6个月PFS率为50.4%,mPFS达到7.3 个月 (95%CI:5.6~8.3月)。2020年SABCS会议报告了Cohort B数据,既往接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群出现疾病进展且携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者应用Alpelisib联合来曲唑6个月PFS率为46.1%,mPFS达到5.7个月(95% CI 4.5–7.2月)。BYLieve研究证实PI3K抑制剂联合内分泌治疗是后CDK4/6抑制剂时代携带PIK3CA突变ER+晚期乳腺癌可选策略。


学者们不断探索着后CDK4/6抑制剂时代新的分子治疗靶点。Venetoclax是首个FDA批准针对BCL2的靶向药物,目前用于治疗血液系统肿瘤。临床前研究表明,Venetoclax可促进乳腺癌细胞凋亡,引起细胞周期停滞。一项Venetoclax与他莫昔芬联合用于ER+/BCL2+晚期乳腺癌Ⅰb期临床研究显示,33例患者客观缓解率达45%、临床获益率达75%,近70%多线治疗后的患者获益,提示其具有克服内分泌耐药的潜力,在ER+晚期乳腺癌治疗中极具研究价值。基于此,VERONICA研究应运而生,应用Venetoclax联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂进展后的BCL2+ER+晚期乳腺癌,初步结果没有看到BCL2抑制剂的加入给CDK4/6抑制剂耐药后患者带来CBR和OS的获益。这使我们不禁要问BCL2+的ER+晚期乳腺癌到底对内分泌治疗敏感吗?BCL2能否成为CDK4/6抑制剂进展后ER+晚期乳腺癌的治疗靶点?这些问题依然令人迷惑不解。


后CDK4/6抑制剂时代的治疗将面临更多挑战,也必然是多样化的。探索新的生物标志物指导不同CDK4/6抑制剂在ER+晚期乳腺癌治疗,寻找有效的治疗靶点研发新的靶向药物,提升内分泌治疗敏感性及筛选内分泌治疗获益人群将成为后CDK4/6抑制剂时代研究的方向,我们期待百花齐放的明天。


 

专家简介

 

 

孙思文

博士 主治医师

从事乳腺癌诊治工作7年

参与国家自然科学基金2项,发表论文多篇

荣获第七届“例达巅峰”中青年医生演讲比赛全国总决赛(乳腺专场)冠军、2018年CSCO乳腺癌规范化诊疗大赛全国总决赛季军

 

版面编辑:洪山  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


乳腺癌

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