名家解读丨Nikhil C. Munshi教授: BCMA-CART在治疗多发性骨髓瘤中的探索&解析

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/7/5 10:28:18

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

编者按:近年来,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗是血液肿瘤领域中炙手可热的研究方向。对于多发性骨髓瘤(MM),尤其是复发/难治MM(RRMM),BCMA-CART显示出极高的缓解率,为RRMM的治疗带来了新的选择。在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,美国丹娜法伯癌症研究院骨髓瘤中心知名专家Nikhil C. Munshi教授的一项研究(KarMMa研究,大会摘要号:8503)显示,BCMA-CART可有效治疗RRMM患者,且毒副作用可控。为了深入理解BCMA-CART在MM领域中的应用,《肿瘤瞭望》特邀联线了Munshi教授,请他针对该研究及BCMA-CART在MM治疗中的应用进行了全面解读。

《肿瘤瞭望》:请您谈一谈BCMA-CART的作用机制?为何它的治疗有效率这么高?
 
Munshi教授:CAR-T细胞是应用患者自身的正常免疫细胞并进行相应修饰,然后可识别和攻击患者体内的肿瘤细胞。目前,BCMA是MM的治疗靶点,它仅表达于骨髓瘤细胞和正常的浆细胞中,而在人体的其它细胞中并无表达。因此,当我们将这种特异性灌输于CAR-T细胞时,能使CAR-T细胞靶向于骨髓或肿瘤细胞存在的任何地方,故使CAR-T具备特异性是其首要关键。其次,如何通过免疫机制来杀灭肿瘤细胞、被病毒感染的细胞或其它细胞是第二个重要方面,其实CAR-T细胞的杀伤机制不同于化疗药物、硼替佐米等其它药物的传统杀伤机制,它将BCMA作为特异性靶点,然后通过免疫细胞来杀伤肿瘤细胞,能达到极高的总体有效率。目前,多家医药公司设计出以BCMA作为特异性的靶点的CAR-T产品,研究结果显示,在晚期MM患者中的治疗有效率可达80%~100%。BCMA-CART之所以如此有效,是因为其独特的杀伤机制能克服传统的耐药性,并且可靶向于特定的细胞。
 
《肿瘤瞭望》:能否谈一谈在CAR-T治疗相关的神经毒性方面,KarMMa研究中的神经毒性发生率为何高于CARTITUTE-1和EVOLVE研究?
 
Munshi教授:在淋巴瘤、白血病及MM的CAR-T治疗中,神经毒性是非常严重的不良反应,它表明在CAR-T输注过程中存在神经功能的混乱,其发生机制有多种原因(在此不详细讨论),可能是T细胞的自身原因,也可能与免疫反应、炎症改变等各种因素相关。但是,CAR-T神经毒性的严重程度可根据ICE评分或数字来进行程度分级。1级神经毒性通常存在意识水平的下降,但患者可自发觉醒,无其他免疫或神经学不良反应。2级神经毒性患者的意识水平很低,但可被唤醒。3级神经毒性的患者需要触觉刺激方可唤醒,存在或不存在局灶性或快速的全身性癫痫、脑电图的改变,无其它神经学缺陷。4级神经学毒性的患者无法被唤醒,癫痫发作的程度更严重。
 
在神经毒性的管理方面,1~2级患者通常采用支持治疗,即完善相关检查、给予抗癫痫药、控制脑水肿等。3级患者(甚至某些2级)需要给予更积极的治疗措施,除外支持治疗,还需要给予地塞米松10~20mg 静脉滴注(每6小时1次)进行治疗,应用控制癫痫的药物,部分患者可能需要采用更高剂量的糖皮质激素。妥珠单抗(tocilizumab)也是CAR-T神经毒性的治疗手段之一,可用来治疗细胞因子释放综合征(CRS)和4级神经毒性患者,4级患者还需要支持治疗,例如高通气、减轻脑水肿等等。此外,还需要与神经重症科的医生进行及时沟通,采取更积极的措施来处理神经毒性,尤其是3级以上的患者。
 
在KarMMa研究中,神经毒性的发生率为17.3%,但3级以上的神经毒性发生率却非常低。在EVOLVE研究中,神经毒性的发生率为13.3%, CARTITUTE-1 研究中为10.3%,但这两项研究中的患者数较少(分别62和29例患者)。因此,这几项研究中的神经毒性发生率在10%~17%之间,都处于10%~20%区间内,我认为其差别并不能明显分出高低,并且此三项研究中的神经毒性都以1~2级为主,3级以上较为少见。
 
总体上而言,相较之于其他恶性肿瘤而言,CAR-T治疗在多发性骨髓瘤中的神经毒性发生率相对更低,发生频率及严重程度也更低。在KarMMa研究中,3级神经毒性发生率为3%,我并不认为神经毒性是BCMA-CART的主要问题。
 
《肿瘤瞭望》:BCMA-CART细胞的输注量与不良反应存在怎样的相关性?如何确定BCMA-CART的最佳剂量?是否存在个体化输注量?有必要性吗?
 
Munshi教授:这是非常重要的问题。在KarMMa研究中,CAR-T细胞输注剂量与治疗反应之间存在显著的关联,其患者分别接受150×106、 300×106 和450 ×106 个BCMA-CART细胞的输注(其中450 ×106 超过了靶剂量)。当BCMA-CART细胞输注剂量较高时,总体缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)有显著的增加,因为我认为维持较高的BCMA-CART细胞输注剂量是非常关键的。但同样,其输注剂量与细胞因子释放综合征(CRS)的发生率亦有关联,150×106个BCMA-CART细胞时,其CRS发生率为50%, 300×106个BCMA-CART细胞时,CRS为76%,而450 ×106 个BCMA-CART细胞时,CRS则为96%,但需要指出的是,每个剂量组中的CRS严重程度都较轻。对于150×106剂量组而言,CRS并非主要问题,当剂量更高时,BCMA-CART细胞的输注量虽然会增加CRS发生率,但并不会导致CRS的严重程度明显增加。因此,我认为在KarMMa研究中,BCMA-CART细胞剂量应保持为450 ×106 个,这非常重要。
 
关于神经毒性方面,目前并未发现BCMA-CART细胞的输注剂量与神经毒性存在显著相关性,故高剂量的BCMA-CART并不意味着更容易导致神经毒性。所以,我认为有必要保持较高的BCMA-CART细胞输注剂量,它能带来更高的治疗反应率,CRS发生率虽然上升,但CRS严重程度并不增加。此外,我们现阶段的计划是探寻BCMA-CART的最佳输注剂量,而并非将其剂量个体化。当研究者和医药公司研发出了其他的BCMA-CART产品时,我们可根据患者体重、血容量或其他因素来探索BCMA-CART的个体化剂量,但目前,应用固定剂量的BCMA-CART也能带来较高的治疗反应率,且CRS也可控。
 
《肿瘤瞭望》:您认为CAR-T治疗后复发的主要原因是什么?是否能预测其复发?
 
Munshi教授:这是一个非常重要的问题,目前我们和其他研究者都正在探索CAR-T治疗后复发的相关问题。基于现有已完成的小样本研究(包括KarMMa或其他研究),BCMA抗原的丢失似乎并非主要原因,虽然有些MM患者出现了BCMA抗原的丢失,但毕竟是很少数的。首先,我们认为CAR-T细胞缺乏持久性、无法在体内足够长时间地存活或许是导致复发的重要原因之一。第二,免疫微环境的改变也可能是复发的主要原因之一。第三点,肿瘤部位可能与CAR-T后复发亦有关联,例如,髓外部位的肿瘤能屏蔽CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用,进而“保护”肿瘤细胞,这也是CAR-T复发的部分原因。
 
因此,我认为CAR-T治疗后的复发存在多种机制,BCMA抗原的丢失尽管存在,但仅仅是次要原因。在今后,若有相关研究证实了CAR-T后复发的驱动机制,则能启示我们如何去克服CAR-T后复发。但目前更重要的问题在于,CAR-T治疗往往是单次性输注治疗,缺乏维持治疗,而在多发性骨髓瘤的治疗中,没有任何其他的治疗手段是单次性的,即便在骨髓移植之后,也需要采用来那度胺进行长期维持治疗。因此,对于CAR-T治疗而言,我们需要找到能维持患者持续性、深层次缓解的治疗策略,才可避免或减少复发。
 
《肿瘤瞭望》:在KarMMa研究中,CAR-T用于桥接治疗的疗效如何?将来,CAR-T是否可用于其他治疗阶段?
 
Munshi教授:这同样是非常重要的好问题。正如您所说,KarMMa研究中88%的患者需要接受桥接治疗,这表明患者的疾病侵袭性非常高,不接受4~5周的治疗甚至无法控制疾病进展,但初期研究结果表明,CAR-T能带来较长期的深层次缓解。至于CAR-T是否可用于桥接治疗之外的其他治疗阶段,将很快进行研究,其答案是肯定的。基于很多原因,BCMA-CART目前推荐用于MM的二线治疗,某些新诊断的MM患者或许也可应用,非髓外病变的MM患者对CAR-T治疗是敏感的,并且也不存在逃避CAR-T杀伤的“避难所”,因此可有效杀伤肿瘤细胞。其次,肿瘤负荷可影响CRS的发生率,肿瘤负荷高,CRS发生率高、毒副作用就越大,因此我们首先要做的是降低肿瘤负荷,然后CAR-T治疗才能更有效。因此,很多研究将CAR-T用于二线治疗的早期阶段,也用于新诊断或高危MM患者的治疗,或者用于移植后残留病灶阳性(MRD+)、移植后快速复发的MM患者。
 
我认为在不远的未来,越来越多的研究会将CAR-T用于疾病的早期阶段,这是未来的趋势之一,或许能很快带来MM的治愈机会。
 
专家简介
 
Nikhil C.Munshi教授
丹娜法伯癌症研究所 
哈佛医学院医学教授
Munshi博士于1984年获得印度Maharaja Sayjirao大学的医学博士学位。他在SSG医院和Maharaja Sayjirao大学完成了内部医学的研究生培训,随后在Johns Hopkins肿瘤学中心和印第安纳大学医学中心获得了研究金。他于2001年加入丹娜法伯癌症研究所,现任杰罗姆·利珀·多发性骨髓瘤中心基础和相关科学主任。

版面编辑:洪山  责任编辑:卢宇


血液

分享到: 更多

相关幻灯