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愈她百家谈丨易文君教授:T-DM1的作用机理及在乳腺癌中的应用现状

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/2/19 11:05:56  浏览量:803

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编者按:2019年5月,T-DM1在晚期二线HER2阳性乳腺癌适应症的基础上,增加了non-pCR患者辅助治疗的适应症,进一步谱写了ADC药物的初步成就。具有“魔术子弹”之称的ADC药物,从结构的发现就注定了其兼具靶向药物和化疗药物的特性。从HER2阳性乳腺癌早期到晚期的临床研究中,T-DM1取得的疗效促进了ADC领域的发展,HER2-low ADC稳步拓展,不久的将来,将大大改变乳腺癌诊疗格局。

背景:抗体偶联药物的诞生
 
抗人表皮生长因子受体2(HER2)抗体曲妥珠单抗的开发和应用显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后。曲妥珠单抗仅结合一个受体的特异性使之具有卓越的活性和耐受性。同时其特异性也引起了研究者的兴趣——是否可将其作为特异性较低的抗癌药物的载体?在该原理指导下,将抗体的特异性和经典化疗药物的细胞毒性相结合,促使新的靶向药物亚类产生,即抗体-药物偶联物(ADC)。曲妥珠单抗-emtansine(T-DM1)是首个应用于乳腺癌临床实践的ADC药物,其良好的疗效和安全性推动了更多新ADC药物的研发。
 
“魔术子弹”ADC:结构兼具抗体特异性和细胞毒性
 
ADC由三个元素组成:单克隆抗体、细胞毒性药物(通常称为payload)和连接子,三者均会影响ADC的活性。
 
单克隆抗体负责命中特定的目标受体。所以应选择肿瘤特异性的并且过度表达的分子靶标作为目标受体,从而增加靶向结合的机会。目标受体是不是癌细胞信号传导的重要组成部分均可,甚至肿瘤周围相关的细胞或基质中的其他靶标也可用于ADC的设计。相应地,抗体本身的抗癌活性具备与否也需要考虑。尽管许多不同的蛋白质在肿瘤细胞表面高表达,但迄今为止,可用作靶标的蛋白质种类十分有限。此外,肿瘤间和肿瘤内靶标的异质性也给ADC是设计带来了挑战。
 
在Payload方面,可供选择的化疗药物不多。首先,因为进入肿瘤细胞的分子数量有限,所以要求payload必须特别有效,最常见的两个是美登素和澳瑞他汀,均为作用于微管的经典细胞毒性剂,但单独使用时对患者具有极大的毒性。其次,payload还必须能抵抗经典的基于外排泵的耐药机制,如MDR1-Pgp介导的多重药物抵抗(MDR)等。再次,payload需要在连接后仍能保持功效。
 
连接子负责将单克隆抗体与payload结合。ADC药物可以分为具有可裂解的连接子(例如 SYD985)的ADC和具有不可裂解的连接子(例如 T-DM1)的 ADC。可裂解的连接子根据谷胱甘肽浓度、PH或酶蛋白水解释放药物,从而转化为更高效的药物释放。不可裂解的连接子需要在肿瘤细胞内化后于溶酶体内降解,增加药物特异性,但可能会限制其疗效。
 
此外,部分ADC药物会产生旁观者效应,即payload或其代谢产物对非ADC 靶标的细胞群产生的细胞毒性作用。具有不可裂解的连接子的ADC被内化释放出来payload或其代谢物,这些物质能够穿过细胞膜并杀死周围的细胞;具有可裂解的连接子的ADC则允许部分payload在细胞外空间中释放,从而导致直接的细胞毒性。尽管旁观者效应在理论上可以导致对非靶向癌细胞的活性增加,但它降低了药物对靶细胞的毒性作用(细胞内payload浓度降低),甚至加重了药物的副作用,从而限制了患者的可耐受剂量。
 
ADC 的“魔术子弹”概念声称这些药物的毒性要比常规细胞毒性药物低,然而并非完全如此。ADC 的毒性取决于非肿瘤组织中靶标的生理功能和阳性率、接头的性质、payload分子的数量及类型和旁观者效应。T-DM1是迄今为止唯一被批准用于乳腺癌的 ADC药物,由与HER2受体结合的单克隆抗体曲妥珠单抗和美登素的衍生物DM1结合而成。美登素单独作为抗癌药使用时功效有限,毒性很强,其衍生物DM1通过不可还原的硫醚与曲妥珠单抗中的赖氨酸连接,平均药物抗体比率(DAR)为3.5,生成ADC药物T-DM1,大大降低了不良反应,取得了一系列临床应用的好成绩。
 
 
新格局:T-DM1在晚期乳腺癌中应用
 
七项已发表的I、II和III期临床研究为T-DM1在晚期HER2阳性乳腺癌中的应用提供了依据。基于EMILIA和TH3RESA两项关键的III期研究,FDA/EMA的批准其用于晚期乳腺癌。
 
在EMILIA研究中, 991例先前仅接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗(或在完成辅助曲妥珠单抗治疗6个月内失败)的晚期HER2阳性乳腺癌患者随机分为T-DM1和卡培他滨+拉帕替尼组。主要结果显示,T-DM1组mPFS时间明显优于对照组(9.6月vs 6.4月,绝对增长3.2月,HR:0.65)。ORR分别为43.6%30.8%,中位缓解时间(DoR)更长(12.6月vs6.5月)。最近更新的OS数据显示使用T-DM1更具优势(29.9月vs25.9月,HR:0.75,95%CI 0.64–0.88)。安全性方面,对照组3级或以上AE发生率更高(57%vs40.8%)。T-DM1组最常见的AE别为恶心(39.2%),疲劳(35.1%),血小板减少(28%),腹泻(23.3%)和AST 升高(22.4%)。同时T-DM1组的患者生活质量(QoL)更好,到疾病恶化时间更长(7.1个月vs4.6个月,HR:0.80,95%CI 0.67-0.95,p=0.012),并且患者症状改善有获益趋势(55.3%vs49.4%,p=0.0842)。
 
在TH3RESA研究中,先前接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的602例晚期HER2+乳腺癌患者在T-DM1和医师选择方案(PC)之间随机分配。PC组中的大多数患者接受含曲妥珠单抗(68%)的化疗方案,其中长春瑞滨是最常用的化疗药物(32%);T-DM1组中67%的患者接受了四线及以上的治疗。主要终点显示T-DM1组均优于对照组,mPFS:6.2个月vs 3.3个月,HR 0.528,95%CI:0.422-0.661;中位OS:22.7月vs15.8月,HR 0.68,95%CI 0.54–0.85,p=0.0007。安全性也显示T-DM1 的毒性更小,3级或以上的AE发生率更低(32%vs43%),因AE导致的停药现象也更少(7%vs11%)。
 
然而,MARIANNE研究一线使用T-DM1并未达到主要终点。在MARIANNE研究中,接受一线治疗的1095名患者被随机分配至曲妥珠单抗+紫杉烷,T-DM1+安慰剂以及T-DM1+帕妥珠单抗组。结果显示中位到疾病进展时间mPFS:紫杉烷+曲妥珠单抗的mPFS为13.7月,T-DM1+安慰剂为14.1月,T-DM1+帕妥珠单抗为15.2月。因此,T-DM1目前主要推荐晚期HER2阳性乳腺癌二线及以上使用。
 
 
新希望:T-DM1在早期乳腺癌中的应用
 
T-DM1在晚期研究中的成功使人们对 KRISTINE 和 KAITLIN(NCT01966471)研究充满期待,这两项研究分别在新辅助和辅助治疗中对T-DM1的价值进行验证。在 KRISTINE研究中,444名患者随机分配为多西他赛、卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(TCHP)或 T-DM1+帕妥珠单抗组。主要结果表明,TCHP组较T-DM1组疗效更优,pCR率为55.7%vs 44.4%。安全性T-DM1组更优,3、4级AE只有13%(而TCHP组为 64%)。T-DM1 +帕妥珠单抗的方案在MARIANNE研究和KRISTINE研究中均未能成功,KAITLIN结果尚未知晓。
 
最近,KATHERINE(NCT01772472)的研究结果促使FDA批准T-DM1用于紫杉烷+曲妥珠单抗新辅助治疗后存在残存浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗,对指南的变更产生重大影响。KATHERINE研究入组了新辅助治疗后有残留病灶的患者,随机分配至曲妥珠单抗(743例)组或T-DM1(743例)组。中期分析数据显示,T-DM1组3年iDFS率明显优于曲妥珠单抗组(88% vs 77%,HR:0.50,95%CI:0.39-0.64)。所有亚组似乎都能从T-DM1中受益,包括17.9%的接受过双靶新辅助治疗的患者。T-DM1组不良反应略高,3度以上AE发生率为25.7%,对照组为15.4%,安全性理想。
 
一片坦途:ADC药物研究展望
 
T-DM1与免疫治疗的联合成为新的研究方向。免疫治疗在TNBC(Impassion130研究)和HER2阳性乳腺癌(PAN-ACEA研究)中显示了一定疗效,但乳腺癌为“冷肿瘤”,与其它癌种相比,中位突变负荷低,淋巴细胞浸润少,PD-L1表达少。有临床前研究表明ADC药物可以引发肿瘤微环境改变,可能改善对检查点抑制剂的反应,因此,ADC与免疫检查点抑制剂序贯或联合使用可能带来新的突破。KATE2研究是首次ADC和免疫疗法联合使用的研究。202例晚期乳腺癌患者一线治疗失败后,随机分配至T-DM1+ 阿替利珠单抗组或T-DM1+安慰剂组,尽管总体上未看到PFS的获益,但PD-L1阳性患者获益更多(8.5vs4.1m),初步证实了二者联用的效果。
 
此外,目前正在开发针对晚期乳腺癌的几种ADC药物,大多数都靶向HER2,T-DM1是当前唯一一种HER2阳性乳腺癌标准治疗的ADC。针对HER2 1+或2+患者(HER2阴性)的“HER2-low ADC”也是靶向HER2的ADC开发重点,新型抗HER2 ADC SYD985的早期结果表明,它在HER2-low,ER+和三阴性乳腺癌中均具有良好的活性。
 
总之,ADC代表了化疗和靶向治疗的优雅演变,有望使疗效最大化,毒性最小化。T-DM1 在乳腺癌领域的初步成就加速了该领域的发展。相信未来几年,ADC的联合治疗,尤其是与免疫治疗的联合,将会进一步改善乳腺癌的治疗效果。
 
专家简介
 
易文君
博士,  博士研究生导师, 主任医师
美国南加州大学Keck医学中心访问学者
中南大学湘雅二医院普外科副主任, 乳腺外科副主任
湖南医学会乳甲学组副主委
湖南省预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会副主委
湖南省健康管理学会乳甲健康管理委员会副主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员
湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委
湖南中西医结合学会普外学组委员
湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
湖南省抗癌协会乳腺癌化疗专业委员会委员
主持国家自然科学基金2项
国家自然科学基金通讯评审专家

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


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